>>仿制药一致性评价深度研究报告

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核心观点概要:

中国的制药行业经历了三个阶段:1998年以前,我国制药水平落后,供药不足,无法满足我国基本卫生健康需求;1999年-2006年,国家降低药品注册标准,药品生产企业蓬勃发展,人民的用药需求满足了,但药品平均质量低,与原研药疗效差距大;2007年至今,国家致力于提高药品质量,放缓药品审批速度,推行一致性评价政策,以期解决历史遗留问题。


2016年3月5日国办发〔2016〕8号文件,《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,国务院与CFDA下达了最后通谍,未在规定时限内完成一致性评价将不予再注册。

这是一个最差的时代:对于制药企业而言,一批实力较差的中小仿制药企业将被淘汰,实力强的具有大量批文的仿制药企业也因需要付出大量的成本来完成仿制药的一致性评价,短期内的日子也不会好过。


这是一个最好的时代:对于CRO企业而言,仿制药一致性评价将直接在3-5年内为CRO企业带来超500亿的市场增量,相当于之前市场规模的一倍,行业必将迎来爆发式的增长;药品上市许可持有人制度的推行也让CRO企业获得另一方面收益的体现。对于制药企业而言,一致性评价政策通过淘汰落后产能,将促使药企间并购重组,提高行业集中度,将更有利于规模大实力强的药企的发展。


一致性评价政策为我们带来了确定性的投资机会:二级市场上,CRO企业中,泰格医药作为国内临床试验CRO龙头企业,虽然受到722临床核查影响2016年业绩可能不达预期,但其已布局临床前CRO企业方达医药,器械CRO企业捷通泰瑞,未来业绩将大幅增长;ST百花(华威医药)主打境外已上市境内未上市的仿制药临床前研究,并且也已完成临床试验业务的布局,也将受益于政策获得良好的业绩。制药企业主要关注制剂出口企业,华海药业作为国内持有最多FDA批文的公司,受政策影响可能将率先通过一致性评价,迅速拓展市场。

一级股权投资市场中,优质的CRO企业受益于政策红利,近年也将取得靓丽的业绩,不管是通过独立IPO或被上市公司并购,相信投资者都将获得不菲的回报。


目 录

一、一致性评价的历史渊源

二、国内仿制药的现状

1、中国目前有近19万个药品批准文号,药品质量良莠不齐

2、跨国原研药享受“超国民待遇”,国内仿制药受排挤

3、国内药企创新力不足,仿制药占大头

三、仿制药一致性评价相关政策

1、仿制药一致性评价

2、药品上市许可人制度

四、仿制药一致性评价如何开展

1、一致性评价的原则

2、一致性评价的流程

3、企业开展一致性评价所面临的难题

五、对化学药品行业的影响

1、CRO企业

2、化学药品制造企业

3、国内将诞生仿制药巨头

六、投资机会

1、优质研发企业(CRO)

2、规模较大、研发实力较强的制剂出口企业

3、细分产品国内垄断性的机会


一、一致性评价的历史渊源


在我国,一致性评价开展起于2012年1月“关于印发国家药品安全‘十二五’规划的通知 ( 国发〔2012〕5 号,以下简称《通知》)” 及2013年2月“国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知”,自此一致性评价成为了制药行业的热门词。

那么,什么是一致性评价呢?


所谓药品一致性评价,就是仿制药必须和原研药“管理一致性、中间过程一致性、质量标准一致性等全过程一致”的高标准要求。此次提出的仿制药一致性评价,即要求以前未通过一致性评价获得生产批件的仿制药生产企业,必须重新按照药品一致性评价的高标准要求重新进行评价。

开展一致性评价主要是为了解决历史遗留问题,但历史遗留问题的产生又存在了一定的必然性。我国药品研发注册经历了三个阶段:


图表1:中国药品注册经历了三个阶段



我国化学制药的发展起步较晚,随着人口红利的不断衍化,人民生活水平的提高和对健康医疗的需求的提升,国内医药制造企业发展迅猛。为解决国内药品供给不足,国家降低了药品审批标准,一批药企在此期间获得了大量的批文,取得了一定的成效,但也产生了一系列的问题。


二、国内仿制药的现状

1、中国目前有近19万个药品批准文号,药品质量良莠不齐

2002年以前,药品的研发主要还是在高校和国有研发机构。2002年-2006年(郑筱萸任职期间),随着《药品注册管理办法》的执行,医药研发进入了“飞速发展”时期,药品研发进入了“资料+关系”的“风光”时期,许多药企飞速拿批文,甚至有的企业一年拿到的批文品种就达到了100多个,要真按照标准来,可能连打图谱的时间都不够。


图表2:2007年之前仿制药审批标准低


2007年以前由于可选非原研药作为参比制剂,许多药企在进行对比时,选用的即国产仿制药,一代一代仿下来之后,质量和疗效和原研药差距越来越远。


2、跨国原研药享受“超国民待遇”,国内仿制药受排挤

我国目前很多药品同一品种多达几十上百个,许多之前获得药品批文的企业生产的药品质量较原研药差别较大,临床使用过程中出现“不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号,病人服用后都会有不同疗效,出现一些安全无效或者安全但疗效差”,尤其是一些口服固体制剂国产仿制药与进口原研药相比临床疗效相距甚远。


图表3:仿制药与原研药间疗效对比举例


因此,许多医院和患者在选择用药时宁愿使用价格高一倍甚至好几倍的原研药,而不愿使用号称疗效与原研药一致的仿制药。医院的原则是“对于危重患者,在急诊抢救时,首选原研药。”一部分企业认真根据原研药做药品的仿制药生产企业,也被国内对药品“崇洋媚外”导致的低价竞争击垮,不得不以牺牲质量为代价生产低价药品,形成恶性循环。


图表4:仿制药与原研药间价格对比举例


为了提升我国制药行业整体水平,保障药品安全性和有效性,促进医药产业升级和结构调整,增强国际竞争能力,国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,加速行业改革。


3、国内药企创新力不足,仿制药占大头

(1)前述国内的近19万批文中,95%是仿制药,原研新药少

(2)我国药品生产企业7000多家,行业集中度低

主要是我国药品研发资金投入不足,专利保护起步较晚,药品审评机制的原因造成。

中国企业对研发的投入远远落后于欧美等发达国家。从统计数据来看,中国医药行业研发投入占销售收入的1.7%以下,远远低于发达国家17-20%左右的水平。


图表5:中国药企研发投入情况


一般一个1.1类新药的研发需要开发10年以上时间,耗费10亿美金以上的资金,很多药企承担不了,这也与我国药企集中度相对较低的原因有关。另外,美国纳斯达克等证券市场是允许创新型企业尚未形成产品利润前进行融资的,当然,中国目前有新三板,也有一些药企尝试在新三板进行融资开发。


1993年以前,我国的药品有关的专利是不受保护的,当然也与当时我国的国情为民生考虑有关,但也抑制了我国药品的研发创新力,一个药品本来要研发10年以上,没有专利保护没有垄断价格是没有药企愿意做的。


药品审评机制上,国家药品审评中心每年接收到的申请有5000多个以上,目前排队严重,几乎要排个1-2年有些甚至更长,国内做个研发有一半的时候几乎都耗在审评上了;另外,创新药在国内要获批太难,相关领导都不想或不敢担这个责任。


我国急需一个契机来打破这种局面,将市场上靠“资源”“关系”存续的滥竽充数的药品生产企业淘汰出去,加强行业集中度,让专业的人做专业的事;提高国内仿制药整体质量水平,让国内的仿制药走出去;提高国内药企和研发机构的新药研发积极性。仿制药一致性评价上市许可人制度应运而生。


三、仿制药一致性评价相关政策

1、仿制药一致性评价

其实在国家药品安全“十二五”规划中即提到了药品一致性评价,即要求对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药,分期分批与被仿制药进行质量一致性评价,其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成,未通过质量一致性评价的不予再注册,注销其药品批准证明文件。


图表6:自2012年以来一致性评价的政策演变



自“十二五”规划提出一致性评价开始,CFDA、国务院办公厅相继发布有关通知、指导意见、实施细则来推进一致性评价工作,但收效甚微,一方面要开展一致性评价工作确实很难,很多实施的具体细节还没有完成的成型,其中最难的可能就是参比制剂的选择,目前很多在市场上销售的口服固体制剂原研药已经不再生产,找不到特定的参比制剂,只有采取替代方案,但替代方案由谁来认可一直是难题;另一方面,一致性评价工作涉及面非常广,存在法不责众的心理。


随着时间的推移,国家药品食品监督管理局对于参比制剂的选择和备案、溶出仪验证等具体细节在不断征求各方意见的前提下制定了具体的实操细则,一致性评价工作已达到理论上可行实操上相对可行的程度 。


2015年8月,国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,要求药监局提高审评审批质量和效率,加快推进仿制药一致性评价,开展药品上市许可持有人制度以鼓励研究和创新药。


2016年3月5日国办发〔2016〕8号文件,《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,国务院与CFDA下达了最后通谍,明确了特定药品在规定时限内未完成一致性评价工作的后果以及完成一致性评价工作企业可以获得的支持。


(1)化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的,均须开展一致性评价。国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂,应在2018年底前完成一致性评价,其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种,应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册。

随后总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告(2016年第106号)中明确规定289个品种须于2018年年底前完成一致性评价,否则不予再注册。

(2)化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药,自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册。

(3)通过一致性评价的药品品种,由食品药品监管总局向社会公布。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注

(4)通过一致性评价的药品品种,在医保支付方面予以适当支持,医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。

(5)通过一致性评价药品的生产企业的技术改造,可申请中央基建投资、产业基金等资金支持

(6)同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的,在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。


国家药监局专门设立了一致性评价办公室、办公室设立专家委员会、开设“仿制药一致性评价”信息专栏,并由CFDA注册司、CDE、中国药典会及中国药学会共同参与制定相关的原则和法规。

在时隔近4年后,国务院再提这个工作,同时与临床试验自查类似,人民日报配合发文宣传,而进入2016年,国务院、CFDA密集、高频出台相关细节工作推进此项工作,可以看出监管层对于提高国内仿制药质量的决心。


2、药品上市许可人制度

2016年6月6日国办发〔2016〕41号文件,《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》,同意药品上市许可人制度在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省(市)开展试点。


目前,我国现行的规定是药品上市许可和生产许可合一的政策,药品研发型企业或研发者不能申请注册药品,只能将研发成果转让或自行建厂,这不仅抑制了研发者的积极性,也不利于鼓励药品创新。


采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式,允许药品上市许可持有人(药品上市许可证明文件的持有者,即药品生产企业、研发机构或者科研人员)自行生产药品,或者委托其他生产企业生产药品。药品上市许可持有人制度试点的推出代表着我国药品注册制度的进一步深化,将重塑我国医药产业链的分工,有利于促进医药研发企业的积极性和科研机构研究成果的转化,也有利于CRO 以及延伸产业链CMO(合同加工外包,包括提供工艺配方、原料药、中间体制造以及药物的贴牌生产等)的发展。


3、其他国家的仿制药一致性评价

关于仿制药的一系列问题实际上很多国家都遇到过,例如美国、日本,他们都通过一致性评价工作解决了历史遗留问题。


美国的仿制药监管:上世纪60年代,美国“反应停”事件爆发,随后美国通过《Kefauver-Harris药品修正案》第一次规定NDA必须包含对于药物有效性的“实质性证据”,在此之前并未对药品本身的有效性进行强制要求。随后在1966年FDA实施药效评价项目(Drug Efficacy Study Implementation),用三年完成了24年(1938~1962)内批准的3443个药品有效性评价。


最终结果确证2225个品种有效(64.62%)、1051个品种无效(30.53%)、167个品种无结果(4.85%)。FDA对仿制药的监管要求是以与原研药治疗等效为目标,治疗等效=药学等效+生物等效。在药学等效的基础上,处方开发必须基于BE试验。实际上目前CFDA正在进行的一系列改革正是效仿FDA的监管方法,因此此番对仿制药一致性的评价几经周折最终确定以BE试验作为最终衡量标准。


日本的仿制药监管:日本1998年起采用“体外多条溶出曲线法”进行药品品质再评价。日本自1993年起跟随美国开始讨论仿制药再评价,并于1998正式推出“药品品质再评价工程”。但并未直接套用美国的制度,而是根据国情基于动态、持续监管的原则,通过全面、细致、严格的体外溶出度试验来对药品的内在品质进行评估。即通过“在严格的溶出度试验条件下,在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”,来提高体内外相关性,并倒逼药品生产企业加强对制剂工艺的研究与改进。最终经过长期的设计和变更完善最终形成一套科学、严谨、有效的药品质量管控体系,以保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度。


四、仿制药一致性评价如何开展

1、一致性评价的原则

仿制药一致性评价要求仿制药与原研药在质量和疗效上一致,临床上可以相互替代。原研药品指境内外首个获准上市,且具有完整和充分安全性、有效性数据作为上市依据的药品,而仿制药指与被仿制药具有相同活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。

图表7:仿制药一致性评价的原理图表



仿制药与原研药的质量一致可通过药学体外对比研究来证明,其内容包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标和固体制剂溶出曲线是否一致的比较研究,其中仿制药与原研制剂溶出曲线是否一致是判断两者质量是否一致的重要指标,证明两者溶出曲线一致的基础上,企业需通过生物等效性试验来证明仿制药与原研药疗效一致。


2、一致性评价的流程

图表8:国内仿制药一致性评价的流程



我们将企业在完成所有申报资料之前的流程称为一致性评价的研究阶段,在研究阶段企业需要解决的问题有:药学品种的选择及申报、参比制剂的选择及购买、药学一致性评价、BE机构的选择及BE试验等,这些都是企业面临的难题;从省局受理到最终获得批件称为一致性评价的申报阶段,这一块企业相对不可控。


申报资料必须真实、完整,对于发现了申报材料存在弄虚作假的行为的一律严惩:对临床试验数据弄虚作假的申请人,自发现之日起,3年内不受理其申报该品种的药品注册申请,1年内不受理其所有药品注册申请,已经受理的不予批准。食品药品监管部门将组织对该申请人此前获得的药品批准证明文件进行追溯检查,发现弄虚作假行为的,撤销相关药品批准证明文件,5年内不受理其所有药品注册申请。


对参与临床试验数据弄虚作假的临床试验机构,责令限期整改,整改完成前不接受其参与研究的申报资料,经整改仍不符合要求的,取消其相关试验资格。对弄虚作假主要研究者参与研究并已受理的所有注册申请不予批准。对同一专业出现两个及以上临床试验数据弄虚作假行为的,其专业内已受理的所有注册申请不予批准;对临床试验机构出现三个及以上临床试验数据弄虚作假行为的,涉及该机构已受理的所有注册申请不予批准。对参与临床试验数据弄虚作假的主要研究者,追究临床试验机构直接责任人的责任。


3、企业开展一致性评价所面临的难题

(1)参评品种的选择

对于很多化学药品制造企业而言,不可能完成所有药品的一致性评价,有的药企持有的批文数达1000多个,其中属于本次国办发〔2016〕8号文件里面要求在2018年前即要完成的都有100多个。


图表9:药品品种数量多的企业面临大的选择压力


其中华润双鹤需在2018年底前完成一致性评价的品种就有99个,企业不可能在如此短的时间内完成如此多项品种,也没有实际意义。

企业会根据某药品占据的市场份额、竞争对手的情况、投入产出比、开展一致性评价的难易程度来决定是否进行该品种的一致性评价。


(2)参比制剂的选择及购买

CFDA相关文件中对于参比制剂的定义“是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品,通常为被仿制的对象,如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品”。


图表10:企业选择参比制剂的原则和方式



目前企业参比制剂选择确定中面临的主要困难包括:

无法找到合适的参比制剂:有业内统计称,2013第一次开展一致性评价的75个品种中,只有39个品种找到原研药品,而本次划定的300个品种中,预计有四分之一的品种找不到原研药品。我们预计对于该类品种,可能会通过行业协会提议推荐的方式解决。

原研药品“坐地起价”:在明确参比制剂后,企业需要通过一次性进口等方式采购相当数量的药品,同时企业会需要原研药企业提供相关的数据用于后期评价研究,原研药企业可能会坐地起价,收取高额费用。目前我们从产业了解的信息看,部分完整一套原研药品和相关资料的价格已经达到百万级别。


(3)药学一致性评价难度大

药学研究是进行BE试验的基础,要想做到药学一致和疗效一致,企业需要进行全面的药学研究,有关物质成份、无机杂质、不溶性颗粒、稳定性、渗透压、PH值和包材相容性,溶出曲线验证等。许多品种都涉及到需要获取完整的原研药资料来改变处方或工艺。

企业如何通过前期的尽可能深入完整的药学研究来提高后期临床BE试验的成功率是目前企业面临的主要问题,在相当长的时期内对于仿制药的研发是基于简单实验(或试错)来确定初步的处方和工艺,缺乏比较规范的研发流程,要提高最后的成功率,需在药学研究环节投入较多的时间和精力,从目前的产业结构看,大部分企业本身并不具备研发的能力,预计有部分企业会因为药学研究难度过大而选择放弃品种的一致性评价。

(4)临床资源稀缺

289个品种中,对应的文号数量17740个,假设<15个文号下的品种全做,>15个文号的做15个,需要做BE的文号数也有3174个。

根据CDE的数据,全国临床试验基地822家,目前BE/I期临床机构120家左右,2011年来承接过BE试验项目的有73家,乐观估计每家每年完成12-15个项目计算(每月完成1-1.5个),预计每年可能完成1200-1500个项目,而根据医药魔方的测算,10-15个月完成体外溶出,那么剩余完成BE的时间预计15-20个月的时间,共可以完成1500-2000个BE,这还是在不考虑工艺改进的时间,仅完成需要BE的不足50%,也远低于我们估计的最保守情况下的BE数。

除BE基地资源本身比较紧张以外,受到2015年9月以来药品的集中审评的影响,验证性临床和ANDA审评完成数量突增,意味着临床批件数量也随之增加。


2015年6月至2016年5月共批准4580个化药临床批件,3类和6类药占比达81%,另外新注册分类中被定义为仿制药的3类药获批临床后,也需要做BE按仿制药重新申报或上市后做一致性评价,因此这意味着未来1-3年,289品种的仿制药一致性评价要与3700多个临床批件争夺BE临床基地资源。


面对以上困境,监管局或将适度放开临床机构资格认定条件,开放和推进国内BE基地认证、再认证将使得目前国内BE基地资源相对短缺的现状得到改善。但从风险控制角度看,我们预计大面积放开的可能性不大,预计将会设定相应的硬性指标,如医院级别、相关专业能力等。


(5)完成一致性评价投入大

随着一致性评价工作的进行,许多企业发现其自身需要在规定时间内完成一致性评价工作较难,只有将其中的部分工作甚至全部工作外包,药学研究和临床试验费用水涨船高。目前对企业而言投入较大的主要是以下三个方面:


参比制剂的购买:原研药品“坐地起价”。在明确参比制剂后,企业需要通过一次性进口等方式采购相当数量的药品,同时企业会需要原研药企业提供相关的数据用于后期评价研究,原研药企业可能会坐地起价,收取高额费用。目前我们从产业了解的信息看,部分完整一套原研药品和相关资料的价格已经达到100万以上


药学研究:大部分药企都有自己的研究所,所以大部分都是自己做研究。也有一些企业考虑到技术上、成本上、时间上的因素也会将药学研究外包给其他机构做,目前做临床前研究的费用在250-350万不等,随着CRO企业议价能力的提升,这一费用还有上涨的空间。


BE试验:前文阐述了临床资源的稀缺性,随着一致性评价的开展,各临床机构的报价不断上涨,目前临床BE试验的费用起步300万起,部分地区已经报到400-500万的价格,随着供求关系紧张,价格还将有一定的提升。


综合来看,如若全部外包的话,企业完成一致性评价的费用约在600-900万左右。如果某个普通化药品种一年销售收入1000万(估计净利润50-100万左右),则需要10-20左右年的利润才可以收回仿制药一致性评价成本,我们认为有相当多的公司会因为BE试验成本太高选择放弃。


(6)时间紧迫

2016年3月5日国办发〔2016〕8号文件公布后,许多企业一直在等总局出台相关参比制剂备案程序以及进口规则。2016年5月19日,总局发布生物等效性豁免指导原则、参比制剂备案与推荐程序;5月29日发布一致性评价的工作程序,7月1日发布一次性进口对照药品的通告,7月22日举办全国一致性评价评价工作培训会后,企业对于一致性评价的整体工作才逐渐明朗,而此时距2018年底已经不到30个月的时间。

图表11:国内一致性评价评价所需时间


在每一个环节都非常顺利的情况下,企业需要22个月左右的时间,一般情况下一个品种的整个流程都在两年以上。对于企业而言,试错成本非常高,一旦某个环节出了问题,有可能出现满盘皆输,不但无法在规定的时间内取得一致性评价的成果,还将浪费其前期大量的投入。




实际上,本次要求在2018年前必须完成的289个品种,由于其时间紧、任务重,药品生产企业的外包需求更高,受政策中“自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册”以及相关鼓励政策的鞭策,药企争相尽快完成一致性评价,外包比率可能更高。


图表13:中国CRO 行业市场规模(2007-2015 年)


在正式大力度推进一致性评价之前,受国内药企研发投入的逐年增长,CRO企业的市场规模就一直保持在20%以上的高速增长。本次受一致性评价的影响,国内整个CRO企业的增量业务规模将翻倍,加上其本来的增长,在三年内国内CRO的市场规模有望达1000亿元。


(2)横向兼并收购,纵向延伸拓展产业链

除药明康德、尚华医药两个国产大型CRO公司,泰格医药、博济医药、诺康达等几个中型CRO公司外,国内还存在大量的小型CRO 公司,这些小型CRO 公司或者是基于某一技术领域的研发或者基于某些资源以提供技术难度较低的代理注册申报业务为主,并未建立专业的技术人员团队,无法对外提供系统的CRO 服务。


国内CRO 行业市场份额的极度分散以及龙头企业体量不足,像泰格医药15年收入不到10亿元,博济医药15年收入才1个多亿元,外延式收购将成为CRO企业成长扩张的重要手段,龙头企业将通过横向兼并增强自身研发能力,拓展业务范围,发挥规模效应,实现市场份额的扩大。通过纵向延伸,覆盖新药研究全流程,不仅可以为客户提供一站式服务,提升客户粘性;更可以提高自身核心竞争力。


在当前及未来药监局严查临床试验的基调下,制药企业选择合作CRO时将更加谨慎,管理规范、品牌知名度强、有质量优势和规模优势的行业龙头和标杆企业受益更加明显,CRO行业的集中度有望籍此番一致性评价及药审政策改革不断提升。


(3)药品上市许可持有人制度带来的红利

药品上市许可持有人制度,即MAH(Marketing Authorization Holder),是国际上普遍存在的药品管理制度,允许药品上市许可持有人与生产企业相分离,拥有“药品上市许可批件”企业可自行生产或委托其他药企生产药品,并对药品质量承担相应责任。


MAH 制度施行后,研发型企业可以不用建设药品生产线,而是委托其他药业进行生产,轻资产研发型企业将独立出来,生产型企业将专注生产,减少多次转让和重复建设带来的资源浪费,分工将更加专业化。这将使得研发实力强、但没有生产资质的CRO 企业将因此受益


CRO企业可以利用自己研发的技术优势、重复研发的成本优势低价获取药品上市许可批件。一方面CRO企业可以将该药品上市许可批件委托其他有生产资质的企业进行生产,通过产量分成、销售分成的形式获益,另一方面,对于特别好的品种或生产企业,CRO企业可以上市许可批件低价投资或收购相应生产企业股权,获得后端收益。


2、化学药品制造企业

(1)影响所有化学药品生产企业

按照目前全国国产药品17.1万批文(化学药品批文10.8万),其中96.8%的品种是2008年之前获批上市的,潜在的仿制药一致性评价的批文范围可能超过8万个,涉及到企业预计将超过2500家(截至2015年11月底,全国共有化学药企业3802家)。


图表14:中国化学药品国药准字批文超过10万个



根据中检院统计,2007年10月1日前批准的国家基本药物目录中化学药品仿制药的口服固体制剂,涉及17740个批准文号,涉及到药品生产企业就近2000家。


虽然目前一致性评价有时间限制的只针对化药口服制剂,但政策规划已明确所有的化学药均需开展一致性评价。2016国办发8号文中提到,同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的,在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。中长期趋势看,企业早作打算对自身品种进行合理的规划才能够在未来变局中找到合适的定位。


(2)落后产能遭淘汰,行业集中度将提高

2015年,我国制药企业数量达到7,116家,但是规模均偏小,国内2005年工业百强的市场集中度为36%,到2013年市场集中度提升到45%,但是和全球百强药企80%以上的集中度相比,市场依然比较分散。


图表15:中国制药企业集中度较低



仅从单品种完成一致性评价工作需耗费600万以上资金就会使一批中小药企望而却步,而且要在短短的不到30个月时间内完成此项工作,从技术难度上讲、临床试验机构资源上来讲对很多企业都是几乎无法完成的工作。


有业内资深人士认为,此次一致性评价或直接导致药品文号消亡至现有数量的10%~20%,而首当其冲的是在2006~2007年间大量申报品种的医药企业,中国7000多家制药企业中3000家化药仿制药企业将直面严峻的行业整合拐点。部分竞争力差的药企将会直接被淘汰,其他的不具备资金实力或技术实力的企业也将被大体量药企收购,产业集中度将提升。


对于许多药企而言,开展一致性评价工作面临:品种多(有些药企有几十上百个品种需一致性评价)、时间紧(理想状态下需要22个月,而目前离大限不到30个月)、难度大(有些品种一致性评价工作甚至比新拿一个药品批文还要难)、投入高(单品种在600万以上,有些药品甚至可能需要花费1000万元以上)的难题,抓主要品种,放弃处于劣势的品种将是这些企业采取的主要策略。


就从第一批口服固体制剂289个品种来看,就涉及17740个文号,其中单品种在100个以上的品种即有45个。


图表16:289个品种中批文数量前10的品种


许多单品种销售额在1000万以下的企业可能会直接消失,其中包括一些我们平常耳熟能详的品种。


(3)短期利空,长期利好

短期内,药企的财务报表受一致性评价的影响可能将不太好看,对企业的报表利润有一定的损害。假设单个品种的一致性评价费用为800万,其中费用化的部分为300万,资本化支出为500万,按五年摊销,即单个品种在当期应计入费用的金额为400万元。假设一个企业同时开展一致性评价的项目有10个品种,则将使当期财务报表利润减少约4000万元,对于大部分制药企业而言还是有较大的影响。


长期来看,对于规模较大,一直关注药品质量提升且研发实力相对较强的企业而言,一致性评价对其来说是一个利好。


第一,小型药企直接被淘汰,节约出来的市场份额由存活下的药企获取,可获得销售增量;

第二,放弃的品种或批文,将带来品种整合的机会,实力强药企的品种替代被淘汰的品种,也可获得销售的增长;

第三,一些技术过关、实力不够强的药企将寻求退出机会,对于规模性企业来说可能是一个不错的并购机会;

第四,技术差、质量低的药企被淘汰后,仿制药的整体质量水平提高,原研药的质量优势不再明显,一方面可抢占原研药的市场,另一方面仿制药的整体价格水平也将提高,也将更利于药品的出口。


(4)行业大整合,部分药企及批文将遭淘汰,业内或将出现垄断性机会

一些市场前景不好,研发难度大的品种将会直接被淘汰;但另一方面,也将存在市场前景相对可观,完成一致性评价成本相对可控的品种将会出现垄断性机会。


切入点一:占据信息至高点,把握市场机会

站在流通领域前沿,清楚市场动向,了解产品需求,把握药品品种未来市场趋势,择优选择药品品种;清楚国内各大药企和研发机构开展一致性评价工作的动向,抢占市场先机,选择其他企业不会做、不能做、很难做的品种进行一致性评价—需要流通领域经验,市场及政府资源。


切入点二:择优选择CRO企业,进行特定产品一致性评价,获得生产批件

CRO团队的技术实力是一方面,对临床资源的把控才是核心。目前国内进行一致性评价工作最大的瓶颈是临床机构供不应求。


切入点三:收购或控股相应品种的中间体、原料药企业,完成产业链整合

选择品种时还可从中间体企业、原料药企业出发,有部分药品的中间体和原料药企业相对集中,如果可以收购该中间体企业、原料药企业则能够实现细分产品的垄断。


切入点四:把控市场终端资源,打通流通环节,形成产业链闭环

随着国内医药医疗行业“两票制”“一票制”的推行,流通环节缩短甚至被砍掉将是大概率事件,掌握药品市场终端资源的企业将是行业整改后的胜利者。


3、国内将诞生仿制药巨头

(1)国内市场规模巨大

根据wind数据,2015年我国仿制药销售额为6148亿元人民币,但是国内仿制药制药企业竟然没有市值超过1000亿的公司,达到500亿市值的仿制药企业也廖廖无几。


图表17:中国近几年仿制药销售情况


(2)出口带来的增长

近年来我国制药企业飞速发展,受益于国内人口红利和人民生活水平提高的影响,国内市场即可以消化国产药企的增长需求,国产药企的出口动力不大;另一方面,国内仿制药质量水平低下,申报FDA、欧盟等认证的相关成本过高,国产制剂药出口很少。2015年,我国西药类产品出口315亿美元,其中原料药出口达256.23亿美元,制剂出口仅为31.98亿美元,目前全球的仿制药市场规模达2933亿美金,还具有非常大的增长空间。


随着国内药企竞争压力的增加,一致性评价等政策带来的国产仿制药质量水平的提高,仿制药的出口将是国内仿制药生产企业的一大市场增量。


我国具有仿制药国际化竞争的天然优势:我国是全球最大的原料药出口国,全世界大约有40%的原料药来自于中国,中国的原料药具有种类全、成本低的特点;国内低廉的劳动力成本也是我国仿制药生产企业的优势。目前我国有6000多家制药企业,但是这些企业多数集中在低水平的价格竞争,仿制药企业的利润率平均只有5%-10%,与国际上平均40%-50%的利润率相比还有很大的空间。成本优势将是我国仿制药企进入国际市场的一大利器。


(3)行业政策将催生仿制药巨头的产生

国办发〔2016〕8号文里面的纲领即提到:开展仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价)工作,对提升我国制药行业整体水平,保障药品安全性和有效性,促进医药产业升级和结构调整,增强国际竞争能力,都具有十分重要的意义。

国家下了大决心改变国产仿制药质量水平低下,低价竞争且无法走入国际市场的局面,随着政策的进一步推进,落后产能的淘汰,行业集中度的提升,我国必将诞生一个类似“梯瓦制药”的中国仿制药巨头。


六、投资机会

1、优质研发企业(CRO)

前文已述:药品生产企业对于药品研发投入的增加和一致性评价对CRO行业带来的市场增量将支持研发收入的增长;行业监管趋严将促使行业内整合兼并潮流;药品上市许可持有人制度将带给药品研发企业新的机会。优质的CRO企业将是一致性评价政策下最直接受益的标的。


从二级市场来看,临床CRO代表泰格医药与临床前CRO代表ST百花是最有发展潜力的CRO企业。


泰格医药主营临床研究服务,包括I 至IV 期临床试验技术服务、数据管理、统计分析、注册申报、临床试验现场服务以及I 期临床分析测试服务等。除本身业绩增长外,泰格医药也在走横向并购、纵向延伸的道路。


图表18:泰格医药近年相关收购汇总


泰格还设立了并购基金和新药产业发展基金,培育早期项目,积极扩大临床资源,为未来业务量的提升做准备。


华威医药2016年借壳ST百花,成立于2000 年,核心业务为临床前药品开发和转让服务。华威医药是以3.1 类药品临床批件申报及研发服务为核心,承诺2016 年、2017 年及2018 年实现扣除非经常性损益后归属于母公司的净利润不低于1 亿元、1.23 亿元和1.47 亿元,2016 年至2018 年三年累计实现的净利润不低于人民币3.7 亿。


其中3.1类新药是指,已在国外上市销售且未在国内上市销售的药品,技术含量高,研发难度大,相应的毛利率也高,华威医药2015 年实现营业收入1.11 亿元,归属于母公司股东净利润7185万元,临床前CRO 业务毛利率达87.09%,远高于其他同类企业。

华威医药在化学制药领域研发积累了多年的经验,形成了手术合成平台、缓控释制剂技术平台和靶向给药系统技术平台,已开发项目超过200 个。同时,华威医药于2015年进军临床CRO领域,打通CRO产业链。


受722临床核查事件影响,2016年业绩不及预期,但随着劣质CRO企业的淘汰和一致性评价带来的市场增量,CRO企业在2016年可能是最佳投资期。


2、规模较大、研发实力较强的制剂出口企业

根据本次一致性评价的政策要求,部分制剂出口企业因其品种在国外上市时实际上已经过完整的仿制药一致性评价流程,因此本次政策设定了三条”优惠条款”:在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品,经CFDA资料审核及生产现场进行检查后视同通过一致性评价;国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药,按照《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)(即5.2类境外上市的非原研药品(包括原料药及其制剂)申请在境内上市)申报,批准上市后视为通过一致性评价;除规定的要求在2018年底前完成一致性评价的品种外,化学药品仿制口服固体制剂,自第一家通过一致性评价后,三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。


拥有较强海外制剂出口能力的公司将会受益,目前国内制剂出口的品种数量相对较少,主要集中在华海药业、恒瑞医药等公司,未来其相关品种均有机会结构性受益于仿制药一致性评价的机会。


图表19:目前国内上市公司美国ANDA批文情况



华海药业作为优质仿制药企业的代表,中长期有望率先受益。截止2015年底,公司合计拥有20个美国FDA批准的ANDA批文,其中有8个品种目前已经在国内上市。未来公司可以利用前述第一条规则(在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品,经CFDA资料审核及生产现场进行检查后视同通过一致性评价),推动这几个品种率先、快速通过一致性评价,实现出口转内销。如其他企业未能及时跟进,华海药业则有机会充分占领市场。剩余的12个品种,可以拿回国内走5.2类审批通道,实现快速上市,并且可以同时被认定为通过一致性评价。


3、细分产品国内垄断性的机会

(1)战略性放弃带来的垄断机会

受一致性评价高达600万-1000万投入的影响,考虑成本效益原则,大部分药企将放弃其年销售额在100万以下的品种。而且,对于一些拥有大量批文的大型制药企业而言,某品种的销售额可能达到1000万/年,但占其总销售规模不到1%,考虑到公司完成一致性评价的品种压力,有可能就将其放弃。相应的,该品种市场排名第三、第四的公司可能因此获得垄断或者寡头垄断的机会。


(2)从市场端切入的垄断性机会

基于对终端市场资源的把控力,通过对市场趋势的分析和各品种药品未来的存灭情况,对现有品种进行充分的整合,可能出现品种整合的垄断性机会。


比如原治疗某疾病的药品品种可能有10个,每个品种的年销售额为1000万元,且分散为很多药企生产,可能这些药企都会放弃这一类品种。现通过有充分市场把控力的企业,将10个品种整合为一个,即能形成一个单品种过亿的产品。


深圳奎木投资管理有限公司周川

二〇一六年十一月

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